“一次性生產(chǎn)技術(shù)在提升效率、實(shí)現(xiàn)媲美甚至更低生產(chǎn)成本以及縮短生產(chǎn)周期方面潛力顯著�！�

　　導(dǎo) 語(yǔ)

　　近日，藥明生物首席執(zhí)行官陳智勝博士在制藥外包服務(wù)領(lǐng)域的權(quán)威專(zhuān)業(yè)媒體Contract Pharma上發(fā)布了專(zhuān)題文章，闡述了一次性技術(shù)（Single-Use Technologies, SUT）如何高效、靈活和可持續(xù)性地解決當(dāng)今生物制藥行業(yè)生產(chǎn)中面臨的諸多挑戰(zhàn)。

　　一次性技術(shù)的興起與發(fā)展

　　20世紀(jì)90年代，HyClone Laboratories等公司先后推出了用于培養(yǎng)細(xì)胞的生物反應(yīng)袋，開(kāi)啟了一次性技術(shù)商業(yè)化應(yīng)用的市場(chǎng)[1]。目前一次性技術(shù)涵蓋了更廣泛的概念，包括從上游生物工藝到終端制劑和灌裝等不同規(guī)模、不同應(yīng)用場(chǎng)景的一次性設(shè)備和耗材。

　　如今，一次性技術(shù)已經(jīng)在生物制藥行業(yè)獲得廣泛應(yīng)用，并且市場(chǎng)份額不斷提升。尤其在新冠疫情期間，全球?qū)ι�物藥和疫苗的需求激增，一次性技術(shù)憑借快速部署和靈活響應(yīng)市場(chǎng)需求的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的一次性生物反應(yīng)器（SUB）占比從2019年的32.5%增長(zhǎng)至2022年43%[2]。許多跨國(guó)公司如安進(jìn)、禮來(lái)和默沙東，近年來(lái)也紛紛加大對(duì)一次性技術(shù)產(chǎn)能的投資，可以說(shuō)一次性技術(shù)已成為跨國(guó)藥企首選的新一代生物藥生產(chǎn)技術(shù)。

　　一些觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為一次性技術(shù)耗材成本較高，可持續(xù)性存在挑戰(zhàn)[3]。而一次性技術(shù)支持者則認(rèn)為其在提升效率、靈活性，降低成本、減少污染風(fēng)險(xiǎn)和加快生產(chǎn)周期等方面具有極大的應(yīng)用潛力。本文將結(jié)合藥明生物應(yīng)用一次性技術(shù)在超過(guò)300批次大規(guī)模生產(chǎn)（成功率超過(guò)99%）中的真實(shí)數(shù)據(jù)，解答一次性技術(shù)與傳統(tǒng)不銹鋼系統(tǒng)比較的核心問(wèn)題。

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　　成本效益

　　對(duì)于一次性技術(shù)應(yīng)用，業(yè)界最大的爭(zhēng)議就是成本效益。事實(shí)上，與不銹鋼系統(tǒng)相比，一次性技術(shù)前期資本投入更低，建設(shè)周期更短。歷史數(shù)據(jù)顯示，在十年前，建設(shè)同等產(chǎn)能的大規(guī)模單克隆抗體（mAb）工廠(chǎng)，應(yīng)用一次性生物反應(yīng)器相比不銹鋼反應(yīng)器，總投資節(jié)省了超過(guò)1億美元[4]。另一項(xiàng)2015年的分析表明，在投產(chǎn)10年后，一次性生物反應(yīng)器實(shí)際上降低了40-50%的投資成本和20-30%的運(yùn)營(yíng)成本，并縮短了30%的建設(shè)時(shí)間[5]。

　　除了降低投資成本，一次性生物反應(yīng)器還能減少人力和清潔驗(yàn)證等間接成本。據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用一次性技術(shù)改造的工廠(chǎng)由于無(wú)需對(duì)生物反應(yīng)器進(jìn)行安裝和清洗，每年可節(jié)省25萬(wàn)美元的注射用水（WFI）費(fèi)用和6萬(wàn)美元的工時(shí)[6]。

　　藥明生物基于300多批大規(guī)模生產(chǎn)數(shù)據(jù)證實(shí)，一次性技術(shù)生產(chǎn)成本持續(xù)優(yōu)于不銹鋼系統(tǒng)（見(jiàn)圖1）。在相同產(chǎn)量下，一次性技術(shù)可節(jié)省約10%的生產(chǎn)成本，若結(jié)合藥明生物先進(jìn)生物工藝技術(shù)平臺(tái)，生產(chǎn)成本還將進(jìn)一步降低。

　　圖1：基于業(yè)界研究和藥明生物內(nèi)部評(píng)估測(cè)算的實(shí)際生產(chǎn)成本

　　藥明生物自主開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新工藝技術(shù)平臺(tái)如WuXiUI 和WuXiUP ，可以在一次性技術(shù)本身的成本優(yōu)勢(shì)上進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。例如，公司在2023年推出了先進(jìn)的生物工藝平臺(tái)WuXiUI 。該平臺(tái)采用強(qiáng)化分批補(bǔ)料工藝，大幅提升了生物藥的產(chǎn)量和質(zhì)量。該平臺(tái)可將產(chǎn)量提升3-6倍，原液生產(chǎn)成本相較于傳統(tǒng)流加細(xì)胞培養(yǎng)工藝降低60-80%。在相同生產(chǎn)規(guī)模下，原液產(chǎn)量可提升至500%，極大提高了工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的效率和靈活性。

　　另一先進(jìn)的超高效連續(xù)生物工藝平臺(tái)WuXiUP ，作為強(qiáng)化連續(xù)細(xì)胞培養(yǎng)工藝，具備卓越的可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性，顯著提升產(chǎn)量和純化產(chǎn)率。相比傳統(tǒng)純化工藝，其連續(xù)或混合型下游工藝以及產(chǎn)品直接捕獲柱層析能夠提升下游純化效率。在保證出色質(zhì)量的前提下，細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)量較傳統(tǒng)分批補(bǔ)料工藝提升5-20倍，下游收率高達(dá)80-90%。連續(xù)捕獲工藝減少了對(duì)層析填料的需求以及相應(yīng)成本。WuXiUP 平臺(tái)不僅可以加速生物藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)進(jìn)程，還能降低生產(chǎn)成本，縮小工廠(chǎng)占地面積。

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　　生產(chǎn)效率與靈活性

　　除了成本效益，一次性技術(shù)由于其縮短了建設(shè)、清潔和維護(hù)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)效率的提升，能夠更靈活地支持cGMP生產(chǎn)，高效、快速地調(diào)整生產(chǎn)計(jì)劃和產(chǎn)量。

　　在封閉系統(tǒng)中，一次性生物反應(yīng)器可通過(guò)減少清潔和驗(yàn)證時(shí)間、縮短設(shè)備安裝和操作時(shí)間，節(jié)省數(shù)天至數(shù)周的時(shí)間[7]。若某一生物反應(yīng)器發(fā)生污染，僅需更換受影響的單元，產(chǎn)品損失有限。藥明生物憑借豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，最快可在24小時(shí)內(nèi)通過(guò)更換新的一次性生物反應(yīng)袋恢復(fù)生產(chǎn)。相比之下，不銹鋼系統(tǒng)一旦發(fā)生污染，不得不廢棄整批產(chǎn)品，并且要花費(fèi)大量時(shí)間和成本進(jìn)行滅菌和驗(yàn)證。

　　過(guò)去，一次性生物反應(yīng)器生產(chǎn)體積受限于液體介質(zhì)重量帶來(lái)的壓力及操作難題[8]。但近年來(lái)，隨著相應(yīng)技術(shù)不斷進(jìn)步，一次性生物反應(yīng)器最大工作體積已經(jīng)達(dá)到6000升。藥明生物也不斷在商業(yè)化生產(chǎn)中探索和應(yīng)用更大體積的一次性生物反應(yīng)器。例如公司在杭州基地生物藥原液二十廠(chǎng)（MFG20）部署了3臺(tái)5000升一次性生物反應(yīng)器，這也是亞洲首條5000升一次性技術(shù)產(chǎn)線(xiàn)。

　　對(duì)于更大規(guī)模的生產(chǎn)需求，藥明生物則靈活采用“橫向拓展”（scale-out）策略，即并行增加一次性生物反應(yīng)器數(shù)量[9]。公司率先在業(yè)界推廣scale-out策略，通過(guò)多臺(tái)一次性生物反應(yīng)器并行實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，最大批次產(chǎn)能可達(dá)16000升。例如，公司愛(ài)爾蘭基地生物藥原液七廠(chǎng)（MFG7）配備了4臺(tái)4000升一次性生物反應(yīng)器，可靈活實(shí)現(xiàn)4000升、8000升、12000升和16000升不同規(guī)模、不同階段和不同產(chǎn)品的生產(chǎn)。

　　在產(chǎn)能利用率管理成為生物制藥行業(yè)重要挑戰(zhàn)之一的背景下，這種靈活生產(chǎn)的模式至關(guān)重要。產(chǎn)能過(guò)剩會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)能利用率不足，造成生產(chǎn)成本增加，產(chǎn)能不足則面臨藥品短缺風(fēng)險(xiǎn)。Scale-out策略消除了非線(xiàn)性放大風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了與需求同步的產(chǎn)能快速擴(kuò)大或縮減，為合同和財(cái)務(wù)提供靈活性的同時(shí)，還能夠支持緊急生產(chǎn)和多種不同工藝類(lèi)型。

　　隨著按需生產(chǎn)和精準(zhǔn)醫(yī)療（針對(duì)小群體患者）的興起，生物制藥行業(yè)已不再依賴(lài)于大規(guī)模的不銹鋼工廠(chǎng)。如今，僅有20%的商業(yè)化生物藥需要超過(guò)10000升的生物反應(yīng)器，而2000升的生物反應(yīng)器即可滿(mǎn)足超過(guò)50%上市生物藥一年的產(chǎn)量需求[10]。

　　此外，隨著生物制藥生產(chǎn)向更靈活、小型化工廠(chǎng)轉(zhuǎn)型，許多生產(chǎn)線(xiàn)也面臨升級(jí)改造。不銹鋼生產(chǎn)線(xiàn)因其固定的最大產(chǎn)能限制了操作的靈活性，不得不重新設(shè)計(jì)以適配優(yōu)化工藝。相比之下，一次性生產(chǎn)技術(shù)憑借模塊化設(shè)計(jì)具備更高的適應(yīng)性，無(wú)需大規(guī)模改造基礎(chǔ)設(shè)施，即可實(shí)現(xiàn)無(wú)縫拓展產(chǎn)能和高效調(diào)整布局。

　　另一方面，生物制藥企業(yè)正從大體積、單一產(chǎn)品工廠(chǎng)轉(zhuǎn)向小體積、多產(chǎn)品工廠(chǎng)。這與一次性生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)也高度契合——高效、快速地增減一次性生物反應(yīng)器數(shù)量，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模即可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，無(wú)需面臨傳統(tǒng)工藝放大的挑戰(zhàn)[11]（見(jiàn)表1）。

　　表1：一次性生產(chǎn)技術(shù)符合目前業(yè)界高效利用成本和資源，并且靈活、迅速響應(yīng)的生產(chǎn)需求

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　　可持續(xù)發(fā)展

　　乍看之下，一次性技術(shù)似乎比傳統(tǒng)不銹鋼系統(tǒng)有更大環(huán)境負(fù)擔(dān)。然而，生物藥生產(chǎn)對(duì)消毒和清潔有著極高的要求，這使得傳統(tǒng)工廠(chǎng)會(huì)消耗大量的化學(xué)試劑、水和能源。多項(xiàng)研究表明，一次性技術(shù)可顯著降低產(chǎn)品碳足跡（Product Carbon Footprint, PCF），通過(guò)減少能源、水和清潔劑的消耗，最大化地降低生物藥全生命周期的碳排放和其他環(huán)境影響[12]。

　　與不銹鋼系統(tǒng)相比，一次性生產(chǎn)技術(shù)可在相同產(chǎn)量下節(jié)省高達(dá)70%的用水量。應(yīng)用一次性生產(chǎn)技術(shù)的工廠(chǎng)，由于占地面積小而節(jié)省約30%用電， 以及減少不銹鋼系統(tǒng)中WFI用量而降低約25%二氧化碳排放量[12]。

　　通過(guò)與先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)的結(jié)合，一次性生產(chǎn)技術(shù)對(duì)環(huán)境的影響還進(jìn)一步降低。WuXiUI 在減少培養(yǎng)基消耗、廢棄物和廠(chǎng)房面積方面具有優(yōu)勢(shì)，使每克蛋白產(chǎn)品的PCF較傳統(tǒng)不銹鋼系統(tǒng)的分批補(bǔ)料工藝降低80%（見(jiàn)圖2）。正如《聯(lián)合國(guó)全球契約組織（UN Global Compact）的二十年二十佳企業(yè)可持續(xù)發(fā)展案例報(bào)告》指出，藥明生物綠色生物藥解決方案通過(guò)一次性生產(chǎn)技術(shù)可使用水量減少高達(dá)70%，能源消耗降低約33%[13]。

　　表2：一次性生物反應(yīng)器結(jié)合藥明生物先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)WuXiUI 大幅降低生物藥的全生命周期環(huán)境影響

　　因此，從多個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)看，一次性生產(chǎn)技術(shù)的環(huán)境足跡顯著小于傳統(tǒng)不銹鋼系統(tǒng)。目前一次性生產(chǎn)技術(shù)應(yīng)用的主要負(fù)面影響在于塑料，但受GMP法規(guī)限制，材料回收面臨挑戰(zhàn)。與藥品液體接觸的廢棄物必須按法規(guī)進(jìn)行處理，回收十分具有挑戰(zhàn)性。目前全球尚無(wú)成熟解決方案，Merck在美國(guó)已嘗試回收相關(guān)廢棄物用于道路建材生產(chǎn)，藥明生物也正與Merck及其他公司在愛(ài)爾蘭基地嘗試復(fù)刻類(lèi)似項(xiàng)目。

　　同時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)被鼓勵(lì)參與廢棄物轉(zhuǎn)能源等環(huán)保行動(dòng)。藥明生物也在各基地積極實(shí)施廢棄物能源回收項(xiàng)目，目前覆蓋率高達(dá)80%以上。

　　結(jié)語(yǔ)

　　傳統(tǒng)不銹鋼系統(tǒng)曾是生物制藥行業(yè)的基石，但其剛性特征與當(dāng)今生物藥及疫苗對(duì)日益增加的柔性生產(chǎn)需求存在根本性沖突。相比之下，一次性生物反應(yīng)器具有模塊化、快速部署和可擴(kuò)展優(yōu)勢(shì)，短短幾個(gè)月內(nèi)即可在全球基地部署，完美契合21世紀(jì)行業(yè)挑戰(zhàn)所需的敏捷性。

　　在市場(chǎng)難以預(yù)測(cè)的時(shí)代，更聰明的生產(chǎn)解決方案至關(guān)重要。一次性技術(shù)為彈性生產(chǎn)需求和不斷提升效率提供了有效方案，不僅提升了運(yùn)營(yíng)靈活性，更標(biāo)志著由技術(shù)迭代和行業(yè)需求驅(qū)動(dòng)的生產(chǎn)模式根本性變革。那些還堅(jiān)持認(rèn)為傳統(tǒng)不銹鋼系統(tǒng)更具優(yōu)勢(shì)的觀(guān)點(diǎn)，無(wú)異于建議大家放棄智能手機(jī)而死守固定電話(huà)。

　　數(shù)據(jù)持續(xù)證明，一次性生產(chǎn)技術(shù)在提升效率、實(shí)現(xiàn)媲美甚至更低生產(chǎn)成本以及縮短生產(chǎn)周期方面潛力顯著。憑借其已驗(yàn)證的靈活性、降低的污染風(fēng)險(xiǎn)，以及更低的產(chǎn)品碳足跡實(shí)證，這一技術(shù)顯然是應(yīng)對(duì)當(dāng)前商業(yè)化生產(chǎn)挑戰(zhàn)的最佳選擇。擁抱一次性生產(chǎn)技術(shù)時(shí)代，正當(dāng)其時(shí)